马-米二氏综合征的症状是什么？马-米二氏综合征怎么治疗？

　　PNH是一种获得性疾病 从来没有先天发病的报道（先天性CD59缺乏除外） 也没有家族聚集倾向。致使造血干细胞发生病变的确切原因尚不清楚。

　　PNH是造血干细胞基因突变引起的克罗恩病 病态细胞与正常细胞同时存在 病态血细胞都来自同一克隆 证据是：

　　1 在G6PD同工酶呈杂合子的女性PNH患者中 不正常的红细胞都具有同一种同工酶 说明异常细胞都出自同一来源；

　　2 近年来用分子生物学方法分析女性患者X染色体灭活类型 也可发现异常细胞都属同一类型；

　　3 用流式细胞仪技术可以看到PNH患者的外周血和骨髓中总是异常与正常细胞同时存在 而异常细胞都具有同样的不正常（如细胞表面缺乏CD59）。

　　1 感染：PNH患者容易遭受各种感染 特别是呼吸道和泌尿道感染 感染又可诱发血红蛋白尿发作。在中国 严重的感染往往是PNH患者死亡的主要原因。

　　2 血栓：形成不同部位的血栓形成在欧美的PNH病例中占23％～50％ 是这些地区PNH患者的主要死亡原因。而在中国血栓形成合并症远比欧美为少。中国 泰国 日本的报道都不超过10％。中国病例的特点是血栓发生在单一部位者多 多发者少 浅部位血管多 累及重要脏器者少。下肢静脉栓塞最多 其次为脑血栓形成 极个别有门静脉或肠系膜血栓形成。而据Hillmen（1995）分析的80例患者中39％曾发生静脉栓塞；在41处静脉栓塞中 肝静脉 肠系膜静脉 大脑静脉最多见 肺栓塞也相当多见 另外也有下腔静脉 脾 肾静脉栓塞 1/4在肢体深静脉或浅静脉。此外有6例为心肌梗死 2例为脑梗死。总体看是静脉栓塞比动脉多 累及脏器的严重栓塞多。

　　3 胆石症：PNH作为长期溶血病合并胆石症者并不像想像的那么多。据中国报道不过4％ 可能由于无症状 实际病例会更多些。

　　4 肾功能衰竭：PNH患者肾内有含铁血黄素沉着 但临床上发生肾功能损伤者并不多见。小部分病例有轻度蛋白尿和（或）血中尿素氮增高。有人认为若长期仔细观察可发现本病患者的肾功能逐渐减低。感染或严重的溶血可引起急性肾功能衰竭 但经处理往往可以恢复。近年用磁共振影像分析发现 大多数PNH患者的肾皮质信号强度减弱 提示有含铁血黄素沉着 为长期血管内溶血的结果 自身免疫溶血性贫血的患者则无。

　　5 其他：长期贫血可发生贫血性心脏病 严重者可致心力衰竭。个别患者有致死的严重出血如脑出血 消化道出血。此外 因长期应用肾上腺皮质激素发生继发性糖尿病者也不少见。

　　6 转化：在PNH患者中约有20％与再生障碍性贫血（再障）相互转化 绝大部分为再障过程中或痊愈后经过一段时间转为PNH。近年报道不少再障患者经抗淋巴细胞（或胸腺细胞）球蛋白（ALG ATG）治疗或其他免疫治疗好转后 有10％～31％转为PNH。最近用检测血细胞表面GPI连接蛋白的方法发现大约有30％再障患者的外周血或骨髓细胞中可查到具有PNH特征的细胞 提示再障患者本来就有转变为PNH的可能性 能否转化取决于残存的正常造血细胞的多少和PNH克隆能否取得生长或生存优势。很少一部分（约5％）PNH患者经过一段时间转为再障。另有些患者同时具有PNH和再障两者的特点。以上这些情况统称PNH再障综合征。在中国不同地区共479例PNH中有79例（16.5％）属此。总的说来 再障转为PNH的多 PNH转为再障的少 兼有两者特点者也不是很少。另外 个别PNH患者可转为白血病 其中以急性髓细胞白血病为主。

　　1 贫血：绝大多数患者有不同程度的贫血 常为中 重度。由于贫血大都是缓慢发生的 患者常有较好的适应能力 所以往往血红蛋白虽低但仍能活动 甚至工作。此外 由于长期血管内溶血 皮肤有含铁血黄素沉积 因而脸面及皮肤常带暗褐色。

　　2 血红蛋白尿：典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色。一般持续2～3天 不加处理自行消退 重者1～2周 甚至持续更长时间。有些患者的血红蛋白尿频繁发作 也有些患者偶然发作或数月发作1次 另有一些患者虽然尿色不深 但尿潜血持续阳性。还有约25％的患者在很长的病程或观察期内从无发作。能引起血红蛋白尿发作的因素有感冒或其他感染 输血 服用铁剂 劳累等。血红蛋白尿发作时可有发冷发热 腰痛 腹痛等症。至于为何有的患者在睡眠时血红蛋白尿加重 没有很好的解释。有人提出可能由于睡眠时经肠道吸收细菌脂多糖较多 激活补体所致；王毓洲2000年的观察表明：PNH患者睡眠时血pH值无明显改变 补体3激活产物C3d略有增加 与正常人一样。

　　3 出血：约1/3的PNH患者有轻度出血表现 如皮肤 牙龈出血 女性患者也可月经过多 个别人有大量鼻出血 眼底出血 术后大出血等。

　　4 黄疸：不到一半PNH患者有轻度黄疸。

　　5 肝脾肿大：多数患者没有肝脾肿大 约1/4PNH患者只有轻度肝大 不到15％有轻度脾大。

　 ? ?马-米二氏综合征是一种获得性疾病 从来没有先天发病的报道（先天性CD59缺乏除外） 也没有家族聚集倾向。致使造血干细胞发生病变的确切原因尚不清楚。该病无特殊预防措施。

　　本病虽称阵发性睡眠性血红蛋白尿症 但并非都有血红蛋白尿 即使有也不一定是发作性 更非必然在睡眠时出现。而且只有少数患者以血红蛋白尿为首发表现。据中国651例综合资料 54.9％是以贫血 18.3％以贫血及出血为最初表现 经过相当一段时间才出现血红蛋白尿 甚至从无肉眼可见的血红蛋白尿。只有22.5％以血红蛋白尿为首发表现。再加上合并症和疾病的转化等 临床表现多种多样 致使PNH患者常常不能得到及时诊断 乃至长时间漏诊 误诊。在有血红蛋白尿或有长期慢性贫血的患者 特别是伴有白细胞和（或）血小板减少而骨髓又增生活跃者 都应在鉴别诊断中想到本病。确诊本病需要一些实验室诊断方法。

　　一 1987年中国制定的诊断条件如下

　　1 临床表现符合PNH。

　　2 实验室检查：Ham试验 糖水试验 蛇毒因子溶血试验 尿潜血或含铁血黄素检查阳性。

　　3 流式细胞仪技术检测：血细胞质特异抗体CD55 CD59阴性细胞》10％。

　　4 符合以下条件之一者可成立诊断：

　　（1）2项以上阳性；

　　（2）1项阳性 但具下列条件：2次以上阳性 或只1次阳性但结果可靠（操作正规 有阳性及阴性对照 即使重复仍阳性）；有肯定的血红蛋白尿发作或有血管内溶血的直接或间接证明；能除外其他溶血 特别是遗传性球形红细胞增多症 自身免疫溶血性贫血 G6PD缺乏 阵发性冷性血红蛋白尿症等。

　　二 诊断评析

　　1 Ham试验：目前在中国外仍被认为是诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿症的主要依据：在溶血发作时Ham试验的阳性率较高 在溶血间歇期常会呈阴性结果 需注意检验的时间。糖水溶血试验易出现假阳性结果。蛇毒溶血试验比Ham试验的敏感性强。如有条件的实验室应同时做3项检查 有助于临床诊断。

　　2 由于PNH呈间歇发作性：所以在分析实验室检查结果时必须符合下面诊断的标准条件之一：①2项以上阳性。②1项阳性 但具有2次以上阳性 或只有1次阳性其试验操作及结果非常可靠。尽管如此 其结果也必须与临床表现结合 注意送检标本的时间。同时有肯定的血红蛋白尿发作或血管内溶血的直接或间接依据 并能除外其他溶血性疾病。

　　3 利用流式细胞仪技术检测血细胞特异性抗体CD55 CD59 是用于测定缺乏膜蛋白的异常细胞 并能计算出异常细胞的百分比。此方法可以检测红细胞 中性粒细胞 单核细胞 淋巴细胞等多种细胞 异常中性粒细胞检出最早 可在Ham试验阳性之前出现 所以提示即使有异常细胞存在 需结合临床及其他实验室检查有易于诊断。

　　4 为发现肉眼不易察觉的血红蛋白尿：应每天分段查尿潜血 连续数天 如在溶血刚刚发生后或大量输血后 实验室检查易出现阴性结果。

　　5 PNH患者可有20％与再生障碍性贫血相互转化：称为再障-PNH综合征。两病可先后出现 也可同时兼有两病。早期常因全血细胞减少误诊为再障 对这类患者应多次追查有关PNH的实验室检查项目及骨髓穿刺。

　　6 尿Rous试验中的含铁血黄素来自肾小管细胞：所以在急性溶血时可呈阴性结果。一般在溶血数天后方可出现阳性 并持续一段时间 所以是帮助判断近期内是否有血红蛋白血症的可靠证据。

　　7 PNH-再障综合征包括下列4种情况：

　　（1）再障-PNH：指原有肯定的再障（而非未能诊断的PNH的早期表现）后转变为PNH 而再障的表现已不存在；

　　（2）PNH-再障：指原有肯定的PNH（而非下述的第4类）后转变为再障 而PNH的表现（包括实验室检查）已不存在；

　　（3）PNH伴有再障特征：指临床及实验室检查均说明病情仍以PNH为主但伴有1处或1处以上骨髓增生低下 巨核细胞减少 网织红细胞数不高等再障表现者；

　　（4）再障伴有PNH特征：指临床及实验室检查均说明病情仍以再障为主 但出现PNH异常血细胞（检测补体敏感的有关试验阳性 或用其他方法可检出PNH异常细胞）。

　　8 根据近年研究 实际可将PNH的分型简化为：

　　（1）溶血性PNH：以频繁的或持续的溶血为主要表现 缺失GPI连接蛋白的细胞产生多；

　　（2）低增生性PNH：以显著的全血细胞减少或骨髓增生低下为主要表现 正常的造血细胞增生不良。用流式细胞仪结合临床和骨髓检查即可作出分型。这种简单的分型方法对诊断和治疗都有一定指导意义。

　　9 本病早期漏诊 误诊率高。约半数因全血细胞减少误诊为再障 其次常误诊为其他增生性贫血 或因黄疸 尿异常而误诊为肝炎 肾炎等。及时确定诊断的关键是：

　　（1）要想着本病 并认识本病的临床表现的多样性；

　　（2）密切注意血红蛋白尿的出现 每天分段查尿潜血 连续数天 有时可助发现肉眼不易察觉的血红蛋白尿；

　　（3）对确定PNH的试验检查结果要有正确的判断。试验检查阳性取决于异常血细胞的多少 刚刚发生溶血后立即化验 可能由于异常红细胞已破坏无余而使实验结果呈阴性。大量输血后正常细胞增多 异常细胞相对减少 也会影响结果。所以不能因1次结果阴性而否定诊断 应该多次检查并同时作多种检查。近年来应用特异的抗体和流式细胞仪技术有可能发现一些早期或行将发展为PNH的病例 并且可以检测异常中性粒细胞等 从而减少输血带来的影响。但是所有这些检查都只是提示有异常细胞存在 是否主症就是PNH还需综合分析和密切追踪观察才能下结论 因为在其他某些病症如骨髓增生异常综合征等也可出现少量类似PNH的异常红细胞 再障过程中出现少量异常细胞也可能是一过性的而不一定必然发展为PNH。

　　马-米二氏综合征除了常规的治疗外 饮食上还要注意以下方面：高营养 易消化的食物。合理搭配膳食。还应避免食用辛辣刺激性的食物。

　　一 根治本病在于重建正常造血组织功能 消除异常造血干/祖细胞

　　目前认为骨髓移植是惟一可以治愈本病的方法 但是 PNH是一种良性的克隆性疾病 部分患者还有可能自愈 而骨髓移植带有一定风险 因此 对于PNH患者是否进行骨髓移植 需考虑多方面因素才能作出决定。随着骨髓移植技术的不断成熟 希望能成为一种安全 有效并为多数人能接受的治疗。近年进行移植的患者多是合并骨髓增生低下和反复发生严重血管栓塞的患者。早期的报道多数未对患者进行适当预处理而植入同基因或异基因的骨髓 结果大部分无效或复发。最近已有多篇报道先进行预处理再作异基因骨髓移植而获成功的病例。Saso等分析了1978～1995年在国际骨髓移植登记中心汇集的57例PNH患者 48例接受了来自兄弟姐妹的HLA相合的骨髓 移植后2年的无病生存率为56％；2例接受了孪生兄弟的骨髓 分别随诊8 10年依然存活；7例接受其他来源的骨髓 其中1例移植后已存活5年。

　　1 治疗该病的机制是什么？AratenDJ等认为主要是以下几个方面：

　　（1）清除了PNH克隆；

　　（2）提供了正常的造血干细胞；

　　（3）提供强大的免疫抑制。

　　治疗（如ATG CsA等） 而且 在PNH患者中 最后一点更为重要 认为它解除了对正常细胞的抑制 使PNH克隆失去了增殖优势。常见预处理方案有环磷酰胺/TBI 氧芬胂（美法仑）/环磷酰胺等。由于骨髓移植存在一定的风险 所以从生存曲线看 做骨髓移植的患者的生存率在最早期低于单纯支持治疗者 但在6年后 移植的患者的远期生存机会较大。

　　2 骨髓移植虽然取得了一定的疗效 但毕竟风险大 供者来源困难。所以 仍需研究其他变通办法：

　　（1）利用自身的造血干/祖细胞。近年来从外周血分离早期造血干细胞的技术和方法不断进步 自体造血干细胞的应用和净化技术的研究 促使我们设想从PNH患者的自体外周血分离出造血干细胞 用适当方法去除异常造血干/祖细胞 扩增正常造血干/祖细胞 然后回输 希望成为治疗本病的一种低风险方法。我院肖娟等2000年的研究表明：自体的正常表型的CD34+细胞在适当条件下培养7天可扩增22.5倍 而且可以保持其多向分化潜能。但如前文所述 PNH体内的正常造血干/祖细胞除数量少外 在生存 增殖和其他生物学特性方面是否真正正常 尚待进一步研究才能付诸实践。另外 有人发现用G-CSF动员到外周血中的CD34细胞主要是CD59-者 而非CD59者 推测可能是由于异常细胞缺乏GPI连接的某种黏附因子 因而更容易脱离基质而进入外周血。若果真如此 则又使实施本法增加了一个新问题。PrinceGM等（1995）也有利用PNH患者自身造血干/祖细胞治疗本病的想法。StiffP等2000年曾报道 以自体骨髓细胞进行体外扩增 用于大剂量化疗后重建造血功能 治疗1例乳腺癌获得成功 说明上述设想有可能实现。

　　（2）用小移植或非清髓性造血干细胞移植。为避免移植相关性死亡 Suenaga等2001年报道1例PNH 用Cladribine 白消安（马利兰） 兔ATG作预处理 然后给予HLA相合兄弟的外周血造血干细胞 以环孢素A预防移植物抗宿主病 无明显毒性反应 移植14天后 供者细胞占90％～100％并保持此水平 观察6个月无复发。

　　3 若能采用非清髓性造血干细胞移植则较理想 因为：

　　（1）移植前预处理的危险性较小；

　　（2）移植前后都应用治疗再障的免疫抑制剂 解决了免疫失调的致素；

　　（3）对PNH来说 不需要完全彻底地消灭异常细胞 因为根据对临床完全缓解患者的观察 外周血中仍可有15％以下的异常细胞 但全无疾病表现。当然 采用非清髓性造血于细胞移植治疗本病尚需更多病例和更长时间的观察。

　　二 免疫抑制剂治疗

　　根据国外和中国经验 单独或联合应用抗胸腺细胞球蛋白 抗淋巴细胞球蛋白 环孢素A等免疫抑制剂治疗 对伴有骨髓增生不良的患者可有一定疗效 对以溶血为主的PNH则无效或效果较差。然而 根据双重发病机制的设想 前述免疫抑制剂的应用还是合理的。韩国ChoSG等2001年报道 给1例PNH患者用大剂量环磷酰胺预处理 然后给予同基因造血干细胞 结果缓解后12个月又复发 作者认为当初应加用抗淋巴细胞球蛋白。另有个别报道用抗胸腺细胞球蛋白治疗后PNH克隆暂时减少 认为可能是抗胸腺细胞球蛋白激活补体经典途径 使PNH细胞发生溶血而导致PNH克隆减少。

　　三 减轻溶血发作的方法

　　平时避免易引起溶血发作的诱因如感冒 某些药物等。针对已经发生的溶血最常用的治疗是用肾上腺皮质激素 以减少或减轻正在发生的血红蛋白尿。开始时可用泼尼松30～40mg 发作停止后剂量减半 然后逐渐继续减量直至最小用量。许多患者无需维持量 若用泼尼松做维持治疗 应用最小量。另外常用的还有维生素E 300mg/d 分3次服 但效果并不肯定。中国还有人试用防溶灵（杨梅树根皮） 川芎嗪（阿魏酸钠）。